La diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) refleja la expresión de mezclas complejas de genes que confieren susceptibilidad con distinta penetrancia y los subgrupos exhiben distintos umbrales de sensibilidad a los agentes ambientales. Existe un amplio rango de edades de debut, aunque es mayor en la niñez y juventud, la aparición de los síntomas clínicos se extiende ocasionalmente desde los primeros meses de vida hasta más allá de los 50 años.
La DMID es una enfermedad órgano específica con un importante componente de autoagresión celular acompañada de una serie de marcadores humorales detectables en circulación. Estos son principalmente los anticuerpos conocidos como ICA (anticuerpos anti islote pancreático), IAA (autoanticuerpo antiinsulina), anti GAD.
ANTICUERPOS ANTI-GAD (anticuerpos antiglutamato decarboxilasa; glutamato decarboxilasa)
Valor de referencia: negativo
Significado clínico: Los anti-GAD son autoanticuerpos específicos contra la glutamato decarboxilasa. La enzima reconocida en neurobiología como la que sintetiza el neurotransmisor inhibitorio GABA a partir de ácido glutámico.
En la actualidad, es ampliamente aceptado que la determinación de marcadores de autoinmunidad específicos, junto con análisis genéticos y las pruebas funcionales del páncreas endócrino pueden revelar la DMID antes del debut clínico (fase preclínica).
Aproximadamente un 70-80% de los pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 1 presentan GAD significativamente superior a los controles normales.
Los GAD constituyen el marcador más precoz de la diabetes tipo 1 (se detectan una década antes de la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad).
Es un marcador que no varía con la edad de los debutantes, ni decae demasiado con el tiempo, pueden persistir varios años después de desencadenada la enfermedad.
En la predicción de diabetes tipo 1 posee alta especificidad (falsos positivos: 0-1%, en individuos sanos), mientras que aproximadamente un 8% de los parientes en primer grado de pacientes diabéticos en general son anti-GAD positivo, pero un 70% de los parientes en primer grado de pacientes diabéticos que desarrollan la DMID tienen anti GAD.
Para los pacientes diabéticos adultos, presuntivamente diagnosticados como tipo 2 y para los LADA (diabetes autoinmune latente en los adultos), este marcador constituye uno de los mejores elementos de evaluación. El 80% de los pacientes LADA son positivos para GAD, mientras que los pacientes supuestamente con diabetes tipo 2 exhiben un 12% de positividad.
Utilidad Clínica: Evaluación y pronóstico temprano para:
• Diabetes mellitus insulinodependiente (Tipo 1) (apoyo diagnóstico). Mejora el valor predictivo junto con los ICA, IAA, la genotipificación HLA y las pruebas funcionales del páncreas. Como son los marcadores más precoces son de suma utilidad para la selección de pacientes con alto riesgo de contraer la enfermedad y para llevar a cabo nuevas terapéuticas preventivas.
• DMID latente o de aparición tardía (LADA). Es el mejor marcador de este tipo de diabetes, se aconseja que los individuos con diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID) que sean anti-GAD positivo tengan un seguimiento cuidadoso para asegurar la pronta instauración de insulina.
• DMNID, o clasificada como tal, que luego evoluciona, con fracaso secundario a los hipoglucemiantes orales, a insulino requiriente (existen estudios que distinguen estos subtipos por la existencia de marcadores inmunológicos y por un patrón HLA diferente al de la DMID). En estos casos la demostración de autoinmunidad especifica un progreso auxiliar para la instalación temprana de la insulino terapia y de eventuales intervención terapéutica inmunomoduladora.
• Diabetes infanto-juvenil dudosa o tipo MODY (evaluación indirecta). En pacientes principalmente jóvenes con sintomatología dudosa (hiperglucemias erráticas u ocasionales, hiperglucemia sin cetoacidosis), la determinación de los marcadores de autoinmunidad brindan un apoyo accesorio. En los casos MODY y en los infantes o prematuros con trastornos de maduración del páncreas endócrino, las pruebas negativas de marcadores dan un indicio necesario, aunque no suficiente de la naturaleza probablemente no inmune del trastorno observado.
• Diabetes gestacional, un bajo porcentaje, pero significativo de casos presenta marcadores de autoinmunidad y consecuentemente evoluciona a la diabetes insulino-dependiente.
Screeening:
• Prospección de prediabetes 1 (pródromo DMID) en grupos de riesgo, familiares en primer grado de pacientes con DMID.
ANTICUERPOS ANTIISLOTES PANCREATICOS ICAS (anticuerpos anticélula beta, anticuerpos antiislotes de Langerhans, anticuerpos antiinsulinares):
Valor de referencia: Cualitativo: negativo Cuantitativo: menor de 10 unidades J.D.F (Juvenile Diabetes Foundation)*
Significado clínico: Los anticuerpos anticélulas del islote denominados ICA fueron descritos por primera vez en 1974 por Bottazo y colaboradores y aún hoy son los más utilizados en la evaluación y prospección de la DMID.
Los ICA reaccionan con el citoplasma de todas las células del islote pancreático, tanto las ß productoras de insulina como las productoras de glucagon y las que secretan somatostatina y péptido pancreático. Consisten predominantemente de IgG, son detectados en títulos bajos y pueden fijar complemento. Aún no se conoce exactamente la identidad de todos los autoantígenos de los islotes pancreáticos que reaccionan con los ICA, se sabe que parte de la reactividad está dirigida hacia GAD, hacia la proteína de la célula del islote IA-2, la cual es miembro de la familia de las tirosinas fosfatasas y un subgrupo de ICA, además parece reaccionar con el gangliósido GM2-1.
Preceden en años a la aparición de los síntomas clínicos y, luego de instalada la enfermedad, desaparecen paulatinamente. La aparición de la DMID en individuos con antecedentes familiares, o incluso en la población general, está directamente correlacionada con la detección de los ICA. Esto haría posible predecir la aparición de la enfermedad antes de la destrucción total de la célula ß y eventualmente instalar alguna terapia preventiva.
La prevalencia para los ICA dentro del grupo de familiares en primer grado de diabéticos tipo 1 es del 3-6% entre los cuales la incidencia de la enfermedad es de aproximadamente 3% y de 0,6-3% en niños en edad escolar. La prevalencia de los ICA es superior al número de individuos que desarrollarán la enfermedad, es decir, existen individuos ICA positivo que no progresarán hacia la diabetes. Existe además un 10-20% de pacientes diabéticos recientemente diagnosticados que no arrojan resultados positivos. Los ICA están presentes en el 70-80% de los pacientes con comienzo reciente de la DMID. Los ICA han sido fuertemente asociados con la DMID de comienzo en la niñez. Dado que los antígenos de las células ß van desapareciendo con la evolución de la enfermedad, los ICA se tornan progresivamente más bajos luego del debut, hasta desaparecer virtualmente luego de 5-10 años.
Utilidad Clínica:
• Evaluación: temprana para diabetes mellitus insulinodependiente (Tipo 1) y diabetes tardía (LADA). (Apoyo diagnóstico).
• Evaluación: detección de ciertos casos de diabetes mellitus no-insulinodependiente (Tipo 2) con componente autoinmune (con o sin fracaso a hipoglucemiantes orales).La detección de ICA en este subgrupo de pacientes está asociada con una baja función de las células ß residual y una falla al tratamiento con los hipoglucemiantes orales rápidas.
• Screening en población de riesgo (parientes en primer grado de pacientes con DMID) para identificar individuos con alto riesgo de desarrollar DMID.
ANTICUERPOS ANTI INSULINA ( IA)
Valor de referencia: negativo.
Significado clínico: Poco tiempo después del empleo de la insulina con fines terapéuticos (1920) se comenzaron a observar las reacciones inmunológicas que se producían en los pacientes insulino tratados. Entre los factores que inciden en la producción de IA en los pacientes con insulino terapia podemos citar la especie de insulina, la pureza de la preparación, estado físico molecular, características genéticas (según los alelos HLA los pacientes pueden dar respuestas inmunes humorales más o menos intensas a la insulinoterapia).
Excepto en las reacciones de hipersensibilidad inmediata a la insulina, donde se producen anticuerpos de clase IgE, los IA son respuestas policlonales relacionadas a los IgG.
Estos anticuerpos se unen en forma reversible a la insulina y de esta manera son responsables de modificar la disponibilidad de insulina libre en el plasma.
Al modificarse la vida media de la insulina plasmática se producen hiperglucemias postprandiales prolongadas y si están presente en alto título producen un aumento de la vida media de insulina biodisponible en el plasma y consecuentemente a la hiperinsulinemia postprandial prolongada le pueden suceder hipoglucemias repentinas.
Los anticuerpos de clase IgG pueden atravesar la placenta, los IA presentes en madres diabéticas pueden neutralizar la insulina fetal. También se puede liberar en forma inoportuna insulina de los complejos formados y generar así hipoglucemias en el feto y en el neonato, siendo los IA un factor de complicación presente en los infantes de madres diabéticas.
Usualmente son negativos en diabetes mellitus no insulinodependiente (Tipo2), con o sin fracaso secundario.
Utilidad Clínica:
• Evaluación: control de inmunogenicidad de preparaciones de insulina.
• Monitoreo: de los pacientes bajo terapia sustitutiva, involucrados en cierto tipo de hipoglucemias y más raramente en insulino-resistencia.